Etudes et Recherche

Les avancées de la recherche sur le Syndrome d’Angelman

20 Jan 2016

Deux nouvelles recherches sur le syndrome d’Angelman vont se développer en 2016 :

Un laboratoire américain, OVID Therapeutics évalue actuellement le développement du médicament OV-101 comme traitement potentiel du Syndrome d’Angelman.

Nous vous proposons une traduction résumée sur l’état actuel du  développement de ce programme d’essai clinique.

 

Rappel des faits :

OV101, également connu sous le nom de Gaboxadol ou THIP, est une petite modécule dérivée du Muscimol , un composant naturel provenant de l’Amanita Muscaria, un champignon. C’est un médicament qui se prend par par voie orale et qui agit de façon sélective sur les récepteurs GABA extra synaptique, c’est-à-dire en dehors du synapse qui est l’espace étroit entre deux neurones où ils communiquent par l’intermédiaire de neurotransmetteurs (messagers chimiques). Le Gaba est un des messagers qui sert d’intermédiaire entre neurotransmetteur inibiteur et l’inhibition tonique comme nous l’avons vu, c’est-à-dire qu’il amortit une activité excessive. Voir le schéma ci-dessous du site OVID. Le GABA* agit sur type de récepteurs GABA : les synaptiques (entre les nerfs) et les extra synaptiques (loin de la transmission nerveuse).

 

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Dans le syndrome d’Angelman la perte de la fonction du gène Ube3A mène à une accumulation de protéïnes qui sont normalement détruites et recyclées par le système Ube3A. Une de ces protéïnes est le transporteur de GABA, GAT1, responsable de « l’élimination » de la molécule GABA dès qu’elle a terminé sa fonction. De fait ces transporteurs de GABA vont s’accumuler. Dans le Syndrome d’Angelman on pense que ce trop grand nombre de transporteurs de GABA peut conduire à une carence relative de GABA dans l’espace extrasynaptique provoquant une perte d’activation des récepteurs extrasynaptiques et pas assez d’ »inhibition » tonique.

D’un point de vue clinique, ce qui est important à propos de ce changement c’est que le récepteur extrasynaptique améliore l ’inhibition tonique », mécanisme par lequel le cerveau filtre les informations sensorielles entrantes et peaufine la fonction neuronale. La perte d’inhibition tonique a été proposée pour être le mécanisme fondamental qui sous-tend bon nombre des symptômes du Syndrome d’Angelman. Comme le montre le schéma ci-dessous, c’est au niveau de ce récepteur spécifique extrasynaptique que va agir OV101. Plus précisément, OV101 à des doses cliniques pertinentes, a un lien sélectif sur les récepteurs GABA uniquement la sous-unité delta et qui est uniquement localisé sur la membrane extrasynaptique.

En se liant à ce récepteur, on pense que OV101 restaurera l’inhibition tonique. OV101 ne ressemble à aucune autre molécule qui agit sur les récepteurs GABA, pas simplement de façon structurelle, mais plus important encore, il est supposé être différent des médicaments dits Gaba ergic que les familles connaissent bien comme les benzodiazépines (valium, clobazam, clobazepam, etc.), le zolpidem (Ambien) un sédatif-hypnotique, les agents anesthésiques, et plusieurs autres anti-épileptiques. Ces autres médicaments agissent de façon différentes sur le synaptique et en supplément sur les récepteurs extrasynaptiques.

L’objectif clinique, extrapolé à partir des tests dans les modèles murins du Syndrome d’Angelman, est l’amélioration des divers aspects du Syndrome dont le comportement, le sommeil et la fonction motrice.

Ci-dessous le résumé proposé par FAST sur les informations cliniques d’OV-101, précédemment développé en tant que Galoxadol.

  1. Ce médicament a été mis a l’essai chez plus de 3000 adultes , principalement des patients souffrant d’insomnie primaire. Ces études ont montré qu’il était généralement sans danger. Toutefois le médicament n’a jamais été mis sur le marché.
  2. Ce médicament a été évalué dans le modèle murin du SA (Egawa et al. 2012) et avait montré des améliorations mesurables notamment sur la fonction motrice et l’ataxie. (N’oubliez pas que les souris ne sont pas des personnes et que la mesure des différences peut-être difficile).
  3. Le timing : Ovid estime que l’essai clinique de OV-101 commencera dans la deuxième moitié de 2016. Très probablement d’abord sur des adultes. Le timing pour les plus jeunes doit être confirmé. Reste encore à établir les critères d’inclusion et d’exclusion, les paramètres à mesurer pour évaluer l’efficacité et les étapes de l’essai.
  4. La posologie : Il s’agit d’un comprimé par voie orale, avec une prise une ou deux fois par jour.
  5. Le lieu : Cet essai va commencer tout d’abord aux USA, mais il est prévu de le planifier dans d’autres pays comme l’Europe, l’Australie, Etc. Le choix n’est pas encore définitif.
  6. Ovid est très motivé et engagé à aider la communauté Angelman, et se réjouit de l’instauration d’une relation à long terme pour atteindre cet objectif.

 

*GABA : L’Acide Gamma Amino Butyrique est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux centrel. Il régule les cellules du cerveau par rapport aux informations reçues par les sens. Dans le Syndrome d’Angelman le circuit du GABA ne se fait pas normalement.

 

Cette étude se fera avec les familles et les spécialistes et analysera l’évolution du sommeil, du comportement et des capacités motrices.

Tous les génotypes sont concernés. Seront exclus les patients ayant seulement un diagnostic clinique. I l pourra être proposé une recherche génétique aux adultes ayant eu seulement un diagnostic clinique dans le passé.

Pour les pays autres que les USA, il faudra attendre les résultats du premier essai.

Les modalités de participation seront à la discrétion des patients qui seront informés du lancement de l’étude via les associations.

 

Nos sources :

Ovid Therapeutics – OV101 as a potential therapeutic ; FAST

http://cureangelman.net/ovid-therapeutics-ov101-as-a-potential-therapeutic

 

chromosome 15

Agilis Biothérapeutique.

Vers une thérapie génique pour le traitement du syndrome d’angelman : Futurs essais cliniques

 

Un virus (virus adeno-associé = AAV) sert à transporter (vecteur) le gène UBE3A dans les cellules nerveuses (neurones) du cerveau et à l’implanter dans le noyau (« usine » de la cellule), afin que chaque cellule puisse fabriquer la protéine UBE3A (E6-AP ubiquitin ligase), qui est codée par UBE3A et manque chez les Angelman. Cette thérapie impliquera une injection directe dans le cerveau afin de remplacer le gène manquant ou défectueux et sera probablement une injection, dans le liquide céphalo-rachidien (administration intrathécale) ou directement dans le cerveau lui-même.

Dans le cadre de cette thérapie le virus peut infecter la cellule cible et permettre l’expression des gènes à long terme. L’ADN du virus persistera pendant de nombreuses années en divisant les cellules (neurones). Lors d’essais menés à ce jour, ce mécanisme s’est avéré comme étant très sûr et bien toléré.

Étant donné que le gène UBE3A est seul qui manque dans les neurones en raison de son caractère imprimé et du manque d’expression paternelle, remplacer ce gène permettra la production de la protéine nécessaire au fonctionnement normal des cellules (par exemple l’ubiquitination de diverses protéines dans les neurones et au niveau des synapses).

Le cerveau des personnes atteintes du SA est réputé être morphologiquement normal, et donc redonner ce gène et fabriquer cette protéine devraient permettre de restaurer les fonctions qui ont été perdues. Ce fait est tout à fait unique par rapport à d’autres troubles neurologiques où le cerveau n’est pas morphologiquement ou anatomiquement normal, et où la restauration de la fonction serait difficile voire même impossible.

L’ADN de UBE3A est emballé dans l’AAV et transporté dans le cerveau où elle est nécessaire. Dans une étude publiée par le laboratoire du Dr. Weeber (Dailey, et al., 2011), il a été constaté qu’après que l’AAV a été inséré dans le cerveau des souris, l’expression du gène Ube3a et le niveau de protéine E6-AP ont été augmentés et le cognitif a été amélioré. Un fait important sur cette étude est qu’elle a été menée chez la souris adulte, ce qui suggère que les adultes avec SA trouvent un avantage dans la récupération UBE3A . Dans souris, des améliorations ont été vus dans l’apprentissage, la mémoire et la plasticité synaptique/neuronale.

Agilis a la licence exclusive mondiale de cette technologie pour le traitement des Angelmans et a établi un partenariat avec le Dr Ed Weeber et Dr Kevin Nash à l’Université de Floride du Sud, deux membres de l’équipe de FAST. Une recherche collaborative est en cours à l’USF pour déplacer des études prospectives avec l’humain UBE3A gène-AAV. Les études sur l’animal sont en cours ainsi que l’optimisation de la construction de l’ADN pour l’expression. Ils testent différentes capsides AAV pour déterminer la meilleure option de livraison. Agilis est censé identifier le principal candidat de l’AAV/gène en 2016, puis de point de mettre au point des thérapeutiques.

Nos sources

http://cureangelman.net/gene-therapy-for-the-treatment-of-angelman-syndrome-future-clinical-trials

 

A suivre donc ….

op – janv 2016