Etudes et Recherche

Une nouvelle thérapie pour le syndrome d’Angelman ?

04 Mai 2016

a pour génétique

Cet article sur la recherche d’un médicament pour le syndrome d’Angelman, paru fin 2014, fait le point sur les différentes directions de la recherche menée dans ce domaine par les scientifiques associés à des laboratoires pharmaceutiques.

 

Les travaux de Isis Pharma * aident à l’élaboration de souris modèles de maladies génétiques.

 Article paru dans The San Diego Union-Tribune le 1er décembre 2014

Auteur : Bradley J.Files, journaliste en biotechnologie

* Isis est un laboratoire pharmaceutique situé à Carlsbad en Califormnie. Son nouveau nom est désormais Ionis

Une thérapie potentielle pour le syndrome d’Angelman, une maladie génétique déroutante qui entrave le développement intellectuel, a été proposée par les scientifiques également chercheurs à Isis pharmacie.

Le traitement, testé sur des souris, active un gène qui rétablit une partie de l’activité neurologique réduite dans le syndrome d’Angelman, syndrome qui affecte entre 1 sur 12000 et 1 sur 20000 personnes.

Un article décrivant la recherche a été publié le 1er décembre 2014 dans le journal « Nature ». Les auteurs en sont Linyan Meng du collège de médecine de Baylor *et Amanda J.Ward d’Isis. Les directeurs de recherche sont Arthur L. Beaudet de Baylor et Franck Rigo d’Isis. Seung Chun et C.Franck Benneth d’Isis en sont aussi les auteurs.

* Baylor est une université de recherche privée située à Waco au Texas.

La thérapie consiste en un composé antisens * délivré à une souris modèle porteuse du syndrome d’Angelman. La souris traitée présente moins de déficit cognitif que la souris de contrôle, rapporte l’étude. En outre, les scientifiques disent qu’ils ont développé une approche cliniquement envisageable qui pourrait bénéficier aux personnes atteinte du syndrome.

*médicament antisense : médicament qui contrôle l’expression d’un gène

Isis, basé à Carlsbad, est spécialiste en médicaments antisenses et les teste sur un large éventail de maladies, y compris les affections neurologiques. La compagnie de biotechnologie a récemment commencé la Phase 3 d’essais de ces médicaments pour l’amyotrophie spinale, une maladie génétique sérieuse et souvent fatale qui cause la mort des neurones moteur e, réduisant les capacités motrices.

Les enfants Angelman ont la caractéristique d’être joyeux, sujets à de fréquents sourires et rires, mais ils présentent de profonds déficits. Leurs capacités cognitives sont réduites, certains parlent très peu d’autres pas du tout. Ils ont des problèmes moteurs ; certains peuvent ne jamais accéder à la marche. Beaucoup dorment très peu et ont des crises d’épilepsie. Leurs mouvements et les traits de leur visage ont à l’origine donné à ce syndrome le nom de « Happy Puppet Syndrome » (Syndrome du pantin joyeux) , un terme qui est tombé en désuétude en raison de sa connotation péjorative. Bien qu’ils ne puissent pas accéder à une vie indépendante, ces enfants ont des niveaux de fonctionnement variés.

La cause génétique du syndrome d’Angelman est l’absence de la copie du gène maternel appelé UBE3A qui est impliqué dans le développement neurologique. La copie paternelle de ce gène est silencieuse dans les neurones, de sorte que si la copie maternelle est absente, le gène ne peut pas fonctionner dans les neurones.

La perte de la fonction du gène maternel UBE3A peut survenir de diverses manières. La plus fréquente est la délétion d’une partie du chromosome 15 contenant le gène. Comme autres causes, on trouve la mutation du gène ou d’un tronçon de l’ADN* du centre d’empreinte. L’enfant peut également hériter de deux copies paternelles du gène et ne pas posséder le gène maternel.

* Acide DésoxyriboNucléique

Dans l’étude publiée par Nature, Les scientifiques d’Isis et Baylor décrivent une méthode pour compenser ce déficit en activant la copie paternelle du gène UBE3A. L’approche antisens consiste en la désactivation du long ARN* non-codant appelé UBE3A-ATS qui rend silencieux le gène paternel. Ceci doit faciliter l’expression du gène, permettant la production de la protéine pour laquelle le gène est codé.

* Acide ribonucléique

 

Les chercheurs développent une molécule antisense destinée à se fixer et à désactiver UBE3A-ATS. La molécule a été injectée dans le système nerveux central d’une souris Angelman. La production de UBE3A a été stimulée, bien qu’elle n’ait pas atteint le niveau normal. Une simple dose a augmenté la production pendant 16 semaines.

Les souris traitées ont montré une amélioration de la mémoire et du comportement, plus proches de la normale, que les souris à qui on a injecté un composé antisens de contrôle.

L’organisation génomique et la régulation du centre de contrôle de l’empreinte sont grandement comparables entre la souris et l’homme. C’est pourquoi, l’oligonucléide antisens induisant une réduction de UBE3A-ATS     est espérée pour restituer l’acide ribonucléique transmetteur d’UBE3A et la protéine dans les neurones des patients dans le syndrome d’Angelman. On pense que la déficience maternelle de UBE3A est la cause de la majorité des phénotypes qu’on rencontre dans le syndrome d’Angelman, et il est raisonnable d’espérer que tous les patients concernés, au regard de leurs génotypes respectifs, pourront bénéficier de cette restauration de l’expression d’UBE3A.

Le docteur Edwin Weeber, qui a testé cliniquement une autre thérapie pour réduire UBE3A-ATS, trouve cette étude encourageante.

« Elle nous donne une véritable idée positive sur la possibilité de réveiller le gène paternal, et aussi de modifier les symptômes de la souris modèle », a dit le professeur Edwin Weeber du collège de médecine de l’université de Floride Sud.

Tandis que le syndrome d’Angelman a été jusqu’à maintenant considéré comme incurable, les essais cliniques thérapeutiques ont récemment démarré. Les tests sur la souris par E. Weeber concernant l’antibiotique Minocycline qui est un composé antisens comme celui qui est testé par Isis, ont ouvert des perspectives intéressantes.

Récemment, un essai clinique complet a montré des effets positifs sur l’hyperactivité des enfants atteints du syndrome d’Angelman, d’après E.Weeber, bien que les fonctions cognitives n’aient pas montré d’amélioration. Un autre essai est programmé pour 2015.

Une autre étude est en cours concernant la forme de mélatonine à libération prolongée appelé Circadin pour améliorer le sommeil des patients.

Une autre concerne la combinaison de la Levodopa et de la Carbidopa. Cette combinaison est utilisée pour traiter les difficultés motrices dans la maladie de Parkinson.

En 2011, des scientifiques de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont trouvé que chez la souris, des médicaments qui inhibent un enzyme appelé Topoisomérase pouvait activer le gène paternel UBE3A.

op-ac-avril 2016

www.syndromeangelman-France .org